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Keytruda加入化疗可提高转移性pd - l1阳性三阴性乳腺癌的总生存率
霍普·鲁戈医学博士。
2021年9月24日

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Rugo希望

Hope Rugo博士是加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)海伦·迪勒家庭综合癌症中心(Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center)血液学和肿瘤学部门的医学教授,她也是该中心乳房肿瘤学和临床试验教育的主任。Rugo博士也是Breastcancer.org专业咨询委员会的成员。她是多项临床试验的首席研究员,研究将新的靶向和免疫治疗药物与早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法相结合,并发表了数百篇同行评议的论文。

在2021年欧洲医学肿瘤学会大会上,Rugo博士介绍了KEYNOTE-355试验的最终结果,该试验旨在观察Keytruda(化学名称:pembrolizumab)和化疗作为转移性PD-L1阳性、三阴性乳腺癌的第一种治疗方法是否优于单纯化疗。早期的研究结果发现,在化疗中加入Keytruda可以提高这种类型乳腺癌的无进展生存率,即癌症发生前的生存时间。这些新结果表明,添加Keytruda可以提高总体生存率——无论乳腺癌是否发展,人们的寿命都会延长。

听播客,听鲁戈博士解释:

  • 基调-355的目的是什么
  • Keytruda是否对pd - l1阴性疾病有益
  • 为什么药物提高总体生存期和无进展生存期很重要
  • PD-L1测试的差异以及它们对乳腺癌检查点抑制剂药物有效性的意义

运行时间:相当残暴

莉莉播客% 29 281%

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杰米DePolo:您好,谢谢收听。Hope Rugo博士是加利福尼亚大学血液学和肿瘤学系的医学教授,旧金山海伦海伦家族综合癌症中心,她也是乳腺肿瘤学和临床试验教育的主任。Rugo博士也是Breastcancer.org专业咨询委员会的成员。她是多项临床试验的主要研究者,这些试验旨在将新的、靶向的和免疫治疗药物与早期和晚期乳腺癌的标准治疗相结合,并发表了数百篇同行评议论文。

在欧洲医学肿瘤学学会2021年大会上,Rugo博士展示了KEYNOTE-355试验的最终结果,该试验旨在观察Keytruda(也被称为pembrolizumab)和化疗作为转移性pd - l1阳性、三阴性乳腺癌的首次治疗是否优于单独化疗。同一项研究的早期结果发现,在化疗中加入Keytruda可以提高无进展生存期(progression-free survival)。无进展生存期是指这种类型的乳腺癌患者在癌变前的生存时间。这些新结果表明,添加Keytruda可以提高总体生存期,即不管乳腺癌是否增长,人们的寿命。

Rugo博士,欢迎来到播客。

希望Rugo博士:非常感谢你们邀请我。

杰米DePolo:那么,你能为我们总结一下KEYNOTE-355研究,让我们都知道吗?

希望Rugo博士:是的,这有点复杂,很抱歉因为有各种各样的概念。但如你们所知,三阴性乳腺癌的定义是缺乏受体。它往往是——但不总是,只是大多数——非常积极和迅速增长。当它转移到其他器官或部位时,平均总生存期少于2年。因此,这是一个巨大的未满足需求的领域,我们一直在寻找更好的治疗方法。

我们实际上有一种新的抗体-药物结合物,sacituzumab govitecan,也被称为Trodelvy,用于已经接受过转移性疾病治疗的患者,但免疫疗法是否能使这部分乳腺癌患者受益的问题是非常重要的。

为什么我们认为三阴性乳腺癌尤其会从免疫治疗中获益?三阴性疾病具有这些免疫标记物。所以,它更具侵略性。它与你自己的细胞有更多的区别,因此你的免疫系统倾向于将它视为一个异物,你需要你的免疫系统看到癌症,检查点抑制剂才能发挥作用。

此外,三阴性乳腺癌有更多的肿瘤浸润与免疫细胞和有更多的标记,这是非常重要的检查点抑制剂,称为PD-L1。检查点抑制剂以PD-1或PD-L1为靶点,这是两个结合在一起的因子。通过阻止这种结合,你就能让自己身体的免疫系统看到癌症。

所以,最大的问题之一是,在化疗的基础上增加免疫疗法是否能改善转移性三阴性乳腺癌患者的治疗效果,或者说转移性三阴性乳腺癌患者。第二个问题是,它只对那些肿瘤中有这种PD-L1表达的患者有益还是只对肿瘤和免疫细胞中有PD-L1的患者有益?

所以,这些就是KEYNOTE-355试图回答的问题。还有其他一些问题,那就是另一项针对不同检查点抑制剂阿替唑珠单抗的研究,只有在患者的癌症至少从上次早期乳腺癌化疗一年后复发的情况下,才允许患者参与研究。KEYNOTE-355允许患者登记至少6个月后复发的疾病。当然,进门时患有转移性三阴性乳腺癌(称为新发疾病)的患者也符合条件。

然后,另一件事是,并非所有患者都能接受紫杉醇或紫杉醇。因此,该研究允许使用三种不同的化疗方案:紫杉醇或紫杉醇;nab紫杉醇或Abraxane;然后是一种叫做吉西他滨和卡铂的组合。将患有转移性三阴性乳腺癌且未接受任何其他转移性疾病治疗的患者随机分成两组,每3周接受一次彭布罗利珠单抗或安慰剂静脉注射,同时接受患者和医生选择的化疗。所以,你只能接受一种化疗,但这是三种不同化疗的选择。

在试验中有一个计划,根据患者在肿瘤和免疫细胞中的PD-L1表达,以及在整个人群中的表达来观察患者,这被称为意向治疗人群。该试验随机化了847名患者,随机化率为2比1。因此,接受派姆单抗治疗的患者是接受安慰剂治疗的患者的两倍。然后试验继续使用派姆单抗2年。这是一件很奇怪的事情他们做的是持续2年,然后停止,病人继续化疗直到他们的癌症增长或他们有副作用。

因此,我们发现,在接受彭布罗利珠单抗治疗的PD-L1阳性、转移性、三阴性乳腺癌患者中,当两组均接受化疗时,生存期长于接受安慰剂的患者。我们认为,患有PD-L1阳性疾病的患者的中位总生存期比我们以前看到的要短,因为我们包括癌症复发时间早于12个月的患者。所以,这仅仅是16个月,但随着彭布罗利珠单抗的加入,这一时间增加到了23个月。

当你考虑中位数的时候记住它在中间是很重要的。所以,这意味着有一半的病人活得比这长,其中一个方法是观察我们称之为里程碑式的分析。当我们观察24个月时,服用安慰剂和化疗的患者中有34%的人活着,而服用pemembro和化疗的患者中有48.2%活着。

在试验人群中,38%的患者有pd - l1阳性疾病。每个检查点抑制剂都有一个特殊的测试。对于pembro,或者Keytruda,它被称为CPS。它的意思是综合阳性评分,它使用一种特定的抗体,它根据有多少细胞,免疫细胞和肿瘤细胞,使用抗体在细胞表面有PD-L1。因此,Keytruda PD-L1阳性的定义是CPS大于等于10,占患者的38%。

我们还观察了是否有不同的患者群体他们似乎没有受益那么多,而且癌症早期复发的患者人数非常少。所以,我们不可能真正知道。

你们在之前的介绍中听到过无进展生存期,或者说是癌症在再次开始生长前得到控制的时间长度,在接受pemembro治疗的患者中延长了大约4.1个月。但我们也研究了其他因素,比如有多少癌症萎缩超过一定比例。我们研究了疾病控制的时间,然后我们还研究了——我认为这对癌症萎缩的患者来说总是非常重要的——他们的肿瘤在恢复生长之前萎缩了多久?我们称之为反应持续时间。当患者服用派姆单抗时,所有这些因素都更好。在12个月时,56%的患者仍有应答疾病而派姆单抗和安慰剂比较时为38%。

当然,安全是一个关键问题。我们专门研究了免疫介导的不良事件,或免疫相关的不良事件。最常见的不良事件与甲状腺有关,甲状腺功能下降或增加,这是相当容易治疗的。如果你把所有的甲状腺疾病加在一起,大约是20%的病人。所以,这并不罕见,尽管甲状腺疾病很常见。

其他副作用很少见,不到3%。任何器官都可能有来自检查点抑制剂的免疫炎症,但数量很低,如果你及早发现并开始治疗,效果会很好。没有患者死于免疫介导的不良事件或副作用。

因此,这些数据和早期的数据一起,最终获得了美国食品和药物管理局的正式批准。因此,它在美国获得了监管部门的批准,现在是pd - l1阳性、转移性、三阴性乳腺癌患者的护理标准。

杰米DePolo:谢谢你!现在,我想问:Keytruda似乎对pd - l1阴性转移性乳腺癌患者有好处吗?

希望Rugo博士:这是个很好的问题。你知道,我们首先着眼于无进展生存期,第一个终点:癌症控制多长时间?我们没有看到pd - l1阴性疾病患者的生存进展有任何显著的改善,甚至是pd - l1阳性疾病较少的患者。

所以CPS是1。如果你的得分只有1到9分,我们实际上还没有看过这些数据,而这些数据应该是由圣安东尼奥提供的。但我们在生存中也看到了同样的情况。虽然有数字上的差异,但它很小,而且在pd - l1阴性疾病的患者人群中没有统计学意义。

杰米DePolo:好吧。谢谢你!帮我确定我理解正确。我之前听人解释过pd - l1阳性癌症中有更多的免疫细胞。所以,我们的想法是,当免疫治疗药物进来时,特定的癌症会更有反应因为它已经有那些免疫细胞在里面。那是正确的吗?

希望Rugo博士:虽然不太正确,但很接近了。

杰米DePolo:好吧。好吧。

希望Rugo博士:这是一个很好的思考方式。事实上,我认为这是一个非常好的思考方式!

但基本上,有两个因素我们已经确定似乎对三阴性乳腺癌和一些其他癌症,her2阳性的结果很重要。一个是细胞上的PD-L1表达。所以,这意味着在细胞表面有一个受体或蛋白质,它可能是免疫细胞也可能是肿瘤细胞。例如,来自impon130试验的atezolizumab或Tecentriq,这种PD-L1测试只观察免疫细胞上的PD-L1表达。

这些是免疫细胞在浸润或侵袭肿瘤本身。这是第二个因素,被称为TILs,或肿瘤浸润淋巴细胞。人们对此很感兴趣,实际上有一个由国际上的同事维护的网站告诉你如何评估,列举,或检测,TILs。

而且有非常好的研究表明,早期三阴性乳腺癌中TIL的数量与癌症的表现有关。比如,癌症治疗后复发的风险有多大。即使没有治疗,在微小的癌症中,TIL的数量也会有所不同。

有两件事。有PD-L1的表达,即肿瘤细胞和免疫细胞表面的蛋白质,尽管免疫细胞可能是最重要的——我们不知道。然后是till。

杰米DePolo:好吧。所以,你提到了Keytruda用来确定癌症pd - l1是否呈阳性的测试。[Tecentriq]使用的测试是否不同?你能谈谈这些测试之间的区别吗?

希望Rugo博士:是的,我们刚刚发表了一篇论文,研究了Tecentriq试验中的一个病人子集,impon130,它花了很长时间才发表。所以,我知道每个人对这些东西都有点困惑,有很多细节,花了一生时间思考这个问题的病理学家有非常强烈的观点。

因此,Tecentriq的测试使用了一种名为SP142的抗体,它检测肿瘤床上表达PD-L1的免疫细胞的百分比,1%或更高的阳性率。所以,基本上,这就像当你测试雌激素受体时,你使用一种有点棕色的抗体,阳性的细胞是棕色的。

这是一样的。它是由病理学家评分的,所以有1%的阳性或不阳性所有这些测试都有一个小小的波动空间,但不是很多,因为这不是一个具体的百分比,只是任何阳性都是阳性。它更容易被发现。

杰米DePolo:好吧。

希望Rugo博士:相比之下,派姆单抗或Keytruda使用CPS,这是一个综合阳性评分。它是使用一种不同的抗体,22 c3,他们看的积极性以及肿瘤细胞的免疫细胞,然后除以肿瘤细胞的数量得到分数,这是积极的,当比分是10或更多。

有趣的是,Tecentriq的1%或更高的患者占患者总数的40%。Keytruda的CPS值大于等于10的占患者的38%。但我们在最近努力发表的那篇论文中表明,重叠并不完全。所以,如果一种检测呈阳性,那么另一种检测也可能呈阳性,但有些肿瘤只有一种检测呈阳性。

杰米DePolo:很有趣。那么,这是第一次有免疫治疗药物被证明可以提高乳腺癌患者的总体生存率吗?

希望Rugo博士:很好的问题。首个显示生存获益问题的试验是imassion130与Tecentriq (atezolizumab)和化疗药物nabe -paclitaxel (Abraxane)的试验。改善持续了7个月,几乎和这个试验一样,尽管人群不同。但这真的涉及到杂草。

Palacion130采用分层统计设计。因此,如果试验在总体上呈阳性,或有意向治疗人群中呈阳性,则只能报告PD-L1阳性患者的总体生存效益,而事实并非如此。因此,推断存活率更好。因此,监管机构评估的方式是,你得到加速批准,但你需要用额外的数据进行确认,以获得正式的最终批准。KEYNOTE-355有两个主要终点,无进展生存率和总生存率,但它没有这样的设计,试验需要不同的数字和不同的计划,而且它确实坚持统计学设计。

因此,问题是,他们试图从另一项名为IMpassion131的试验中获得验证性数据,该试验将紫杉醇或紫杉醇作为化疗伙伴,但当我们在紫杉醇中加入atezolizumab或Tecentriq时,即使在pd - l1阳性疾病的患者中,该试验也没有显示出益处。所以,他们没有确定的数据。没有办法再做一个基于KEYNOTE-355的有生存益处的随机试验。因此,就在几周前,他们撤回了atezolizumab的加速批准,正在等待1500名患者的早期试验,该试验已经完成了招募患者的工作。

杰米DePolo:好吧。我还想问你们一点关于无进展生存率和总体生存率的问题。因为和我交谈过的被诊断为乳腺癌的人,有时他们不明白为什么药物提高总体生存期和无进展生存期是如此重要?

希望Rugo博士:所以,另一个很好的问题,也是我们实际上争论的一个问题,特别是当我们认为,例如,如果你在俄罗斯进行试验,而患者无法获得其他药物,存活率可能不会更好,但这真的是因为研究进展后的治疗,而你根本无法获得。事实上,今天早些时候在ESMO的本次演讲的讨论者提出了一个令人悲伤但真实的国际形势。出于这个原因,有时你可能看不到生存的好处,但可以通过后续治疗来解释。

但在大多数试验中,我们首先看的终点我讲过一些像反应持续时间的终点但第一个是无进展生存期和总体反应。

那么,为什么这一点如此重要呢?我们为什么不看看反应呢?所以,如果你有反应,这意味着肿瘤缩小到治疗,它缩小到实验治疗比标准治疗更大。但问题是,如果这种反应只持续几周——就像肿瘤缩小了,但两天后它又开始生长——这对病人并没有真正的帮助。只是暂时。

所以,无进展生存率试图得到这个,你想看到在试验中癌症没有增长一定数量的病人的数量,并进行比较。

但接下来的问题是你可能会对治疗产生抗性通过给予那种治疗,对吧?那么,如果你给了派姆单抗,然后癌症对其他一切都产生了抗性因为你改变了癌症的某些方面?那么,存活率不会提高。事实上,生存可能更糟糕。如果你的治疗导致了死亡呢?那么生存也会变得更糟。

所以,在这种疾病中,总体存活率是一个关键的终点。我们一直叫它金本位制,你知道吗?我觉得这是一个有趣的表达方式,但就是这样。我认为,对我们来说,看到总体存活率是非常重要的。

现在,有一些研究没有看到整体存活率,这可能是由于许多原因。我们必须观察它们,看看这种药物是否仍然值得,即使它不能延长总体生存时间。是患者群体吗?其他药物的可用性?随着时间的推移改变治疗方法?各种各样的事情。

我给你们举个例子。对于那些天生具有BRCA突变种系的患者,他们可以服用叫做PARP抑制剂的药物。研究表明,与化疗相比,无进展生存期确实有显著改善,但总体生存期并非如此。我们相信,当你得到PARP抑制剂时,癌症会迅速产生耐药性,事实上,有时可以修复DNA, PARP抑制剂正在攻击的问题。但是如果你很早就开始治疗,在转移性疾病之前或者甚至在病人接受其他治疗之前,我们可能会看到生存差异。所以,这给了你一个例子,它可能有点泥泞。

杰米DePolo:谢谢你。这很有帮助,因为这个问题我想了很久了。

最后,我想问你们,你们谈了一点关于Tecentriq和乳腺癌指征是如何被取消的。那么,这些Keytruda结果对那些被诊断为转移性、三阴性、PD-L1阳性的乳腺癌患者意味着什么,特别是现在,鉴于Tecentriq将不再被开处方。我的理解是,那些正在服用的人,癌症反应良好,他们可以继续服用。但是我们的网站已经收到了一些人的来信,他们有点惊慌失措,因为他们的医生正在谈论更换他们,尽管他们正在回应。那么,这些Keytruda的结果意味着什么,这是第二个问题,我假设有人,如果他们在Tecentreq上,就不可能切换到Keytruda。

希望Rugo博士:我可以先回答最后一个问题。当然,如果你的保险涵盖了检查点抑制剂,并且保险将涵盖pembro而不是atezo,那么转换检查点抑制剂是有可能的。但是更进一步——我们也在推特上讨论过这个问题。没有理由——我的意思是,没有理由——停止atezolizumab或Tecentriq,如果你的疾病得到了控制。它应该继续下去,罗氏公司已经公开表示,甚至在他们的新闻发布会上,他们说他们将非常努力地努力,确保病人继续获得对这种药物有反应的治疗。我有个病人一直在用单药,化疗停了一年多,我不会让她停药的。所以,尽管你可以转换,但我看不出这样做的理由。

批准意味着什么,这很好,这个数据与生存,是病人有一个选择,这是非常重要的。这是一种提高无进展生存率和总体生存率的选择,是一种新的护理标准。我想我们都希望我们仍然有两种可用的药物,但当我们研究肿瘤是否在两种测试或一种测试中呈阳性的重叠时,只有很少的病人的肿瘤只在Tecentriq测试中呈阳性。所以,这至少是令人鼓舞的,大多数患有pd - l1阳性疾病的患者仍然能够从检查点抑制剂中获益,而且没有理由让患者不接受派姆单抗,除非他们有一些主要的免疫相关毒性。

杰米DePolo:好吧。Rugo医生,非常感谢。这对理解这个复杂的研究非常有帮助。

希望Rugo博士:很高兴能与您交谈,感谢您对这些数据的兴趣。

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